热点资讯胆固醇的代谢与肿瘤
作者：赵美荣 单位：锦州医科大学上海东方临床医学院， Shanghai East Hospital, Jinzhou Medical University
摘要：胆固醇(cholesterol) 是维持细胞膜完整性和流动性的重要成分，是帮助细胞发挥功能和维持机体健康的重要物质[1] 。胆固醇是细胞膜的成分，具有调节膜流动性，细胞粘附到细胞外基质和信号传导启动。胆固醇的平衡维持对细胞和机体生命活动至关重要，胆固醇不仅仅是一种膜成分，它还是胆汁酸和类固醇激素的前体，可以引发或促进结肠癌、乳腺癌和前列腺癌[2]。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和免疫细胞、脂肪 细胞、内皮细胞和基质细胞等的脂质代谢受到动态调控并且相互关联，从而促进肿瘤细胞的生长、 存活、增殖、迁移、侵袭和转移[1] 。甲羟戊酸途径是合成胆固醇的主要途径，羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase，HMGCR）是甲羟戊酸途径中重要的酶，癌细胞比正常细胞需要更多的胆固醇，这一要求可以通过较高HMGCR的活性或低密度脂蛋白受体表达或两者都有来满足[3]。胆固醇还与特定信号通路和相关蛋白（如激酶Akt）的相互作用是一种提出的机制。在这篇综述中，我们讨论了关于胆固醇代谢稳态调节、胆固醇代谢途径的调控以及其重要的调节酶HMGCR 是如何被执行和调节，肿瘤细胞中胆固醇代谢的调控以及胆固醇代谢方面对其癌症治疗最新进展。
关键词：胆固醇的代谢、酶、HMGCR/HMGCoAR(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase)、肿瘤
Abstract：Cholesterol is an important component to maintain the integrity and mobility of the cell membrane, and is an important substance to help cells function and maintain body health [1].Cholesterol is a component of the cell membrane，which regulates membrane fluidity, cell adhesion to the extracellular matrix and initiate signal translport. The homeostasis of cholesterol is vital to cellular and body life activities, cholesterol is not only a component of membrane , it is also a precursor of bile acids and steroid hormones to induce or promote colon, breast and prostate cancer [2]. In the tumor microenvironment(TME), the lipid metabolism of tumor cells and immune cells, adipocytes, endothelial cells and stromal cells are dynamically regulated and related to each other, thus promoting the growth, survival, proliferation, migration, invasion and metastasis of tumor cells [1]. The mevalonate pathway is the main pathway of cholesterol synthesis, and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) is an important enzyme in the mevalonate pathway. Cancer cells need more cholesterol than normal cells, which can be statisfied by higher HMGCR activity or low-density lipoprotein receptor expression or both [3]. Cholesterol is also interacting with specific signaling pathways and related proteins (such as kinase Akt) is a recently proposed mechanism.In this review, we discuss the homeostasis of cholesterol、the regulation of cholesterol metabolism and how its important regulatory enzyme HMGCR is executed and regulated, as well as the relevant signaling pathways in cholesterol synthesis and recent advances in targeting its cancer therapy.
Key word：cholesterol metabolism、enzyme、HMGCR/HMGCoAR(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase)、cancer
1、胆固醇代谢1.1胆固醇的合成、运输、储存及去路
胆固醇既是细胞膜的主要成分，可以通过受体介导的低密度脂蛋白(LDL)的内吞作用在细胞外获得，也可以通过乙酰辅酶A通过甲羟戊酸途径从头合成。甲羟戊酸途径是合成胆固醇的主要途径，合成过程受一系列酶促反应完成。乙酰CoA是其从头合成的主要原料，葡萄糖、氨基酸及脂肪酸在线粒体的分解产物不能通过线粒体内膜，需在线粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，通过线粒体内膜载体进入细胞质,裂解成乙酰CoA, 然后作为胆固醇合成原料。胞质中的两个乙酰CoA分子缩合，形成乙酰乙酰CoA，与第三个乙酰辅酶A反应，生成羟基甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA)。在线粒体中，HMG-CoA被HMG-CoA还原酶(HMGCR)还原为甲羟戊酸，HMGCR是胆固醇合成中的第一限速酶。一系列的酶促反应将甲羟戊酸转化为15碳焦磷酸法尼酯(FPP)，这是甾醇和所有非甾醇类异戊二烯的前体。然后FPP在内质网鲨烯合酶的催化下，经过缩合、还原生成鲨烯。鲨烯在鲨烯环氧化酶(SQLE)的催化下生成2、3-环氧鲨烯，然后在还氧化酶（OSC）的催化下生成羊毛固醇，再经氧化、脱羧、还原等反应，生成胆固醇。最近，甲羟戊酸途径已成为肿瘤生物学的关键调节剂和潜在的治疗靶点[4]。
胆固醇也可以从饮食中获得的来源。除了从头胆固醇的生物合成外，大多数细胞通过低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的内吞作用从循环中吸收的低密度脂蛋白(LDL)中获得胆固醇。肠上皮细胞从肠腔内吸收膳食胆固醇的过程涉及胆固醇转运蛋白NPC1L1、网格蛋白适配器NUMB和适配器蛋白LIMA1。
肝中的胆固醇主要通过极低密度脂蛋白(vLDL)传递到血液中，经过的血液中处理，产生循环低密度脂蛋白(LDLs)，这些脂蛋白可通过受体介导的内吞作用被外周细胞吸收。剩余的胆固醇可以通过游离胆固醇的形式排出，或者多余的胆固醇可以通过ABCA1或ABCG1输出到脂质贫脂的载脂蛋白A-I（ApoA-I），并产生高密度脂质蛋白（HDLs）[5]，这些蛋白被转运回肝脏，将肝外组织中的胆固醇，通过血液循环转运到肝，转化为胆汁酸排出。
胆固醇的主要去路是在肝中形成胆汁酸，大部分是经过上述的HLDL逆向转运胆固醇，通过血液循环转运到肝内，再转化为胆汁酸排，部分胆固醇也可直接随胆汁进入肠腔。胆固醇还可通过酶或非酶转化产生的氧化甾醇；胆固醇可在皮肤被氧化为7-脱氢胆固醇，经紫外线照射转变为维生素D3；形成各种类固醇激素，肾上腺皮质、睾丸、卵巢等合成类固醇激素的原料，如，肾上腺皮质球状带、束状带及网状带细胞以胆固醇为原料分别合成醛固酮、皮质醇及雄激素。睾丸间质细胞以胆固醇为原料合成睾酮,卵泡内膜细胞及黄体以胆固醇为原料合成雌二醇及孕酮。
胆固醇的另一去路是形成各种类固醇激素，在多囊卵巢综合征(PCOS)中，有潜在有害的脂肪细胞因子(瘦素、内脂素、纤溶酶原激活物抑制剂-1[PAI-1]、肿瘤坏死因子-1[TNF-1])的分泌过多，而有益的脂肪细胞因子（脂联素、网膜蛋白）的分泌不足[6]。高雄激素血症和内脏肥胖导致了这种功能失调的脂肪细胞分泌失衡[7]。许多类固醇生成酶在脂肪细胞中表达，这些细胞产生一些性类固醇，包括可以与各种组织进行交叉对话的雄激素。
过量的胆固醇被酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT；也称为SOAT)酯化为胆固醇酯(CE)，它们或作为胆固醇库储存在胞质脂滴中，或作为血浆脂蛋白的主要成分释放，包括上述所述的乳糜微粒、VLDL、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白[8]。通过ACAT1（胆固固醇酯酰转移酶）或ACAT2产生的CE，CE在载脂蛋白结合下最终运输到血液中，或储存在脂滴中。
在许多不同类型的癌症中已经观察到从头脂肪酸（FA）合成的增加，目前被认为是癌细胞用于FA获取的主要代谢途径[9]。各种代谢途径涉及肿瘤的多步发展和代谢, 从分解代谢到合成代谢是线粒体的一个经典过程(PDH)。许多类型的癌细胞表现出从头脂肪酸合成的重新激活，以及甲戊酸途径中酶的表达增强。大多数从头合成的脂肪酸和胆固醇来自于葡萄糖，但在某些癌细胞中，它们是由谷氨酰胺合成的[10]。胆固醇合成在正常细胞中受到严格的调控，但胆固醇合成失调和甾醇依赖性增殖经常在各种类型的癌细胞中发现，并可能导致癌症进展。大量研究表明，几种不同人类癌症的胆固醇积累，如乳腺癌，前列腺癌，HCC，结肠癌和其他。
1.2胆固醇代谢的稳态平衡
哺乳动物细胞通过调节从头合成、摄取、流出和储存来维持胆固醇稳态。
胆固醇稳态受到复杂蛋白质网络的严格调节，该网络涉及其导入，合成，出口，代谢和酯化。
1.2.1 SREBF2与胆固醇代谢的稳态
甾醇调节元件结合蛋白转录因子2（SREBF2）和肝脏X受体（LXRs）是胆固醇稳态的关键调节因子。脂肪酸和胆固醇的生物合成由甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）等调节因子。SREBP有三种亚型：SREBP1a，SREBP1c和SREBP2[11] 。SREBP1a主要控制脂肪酸，磷脂和三酰基甘油的合成，SREBP1c主要调节脂肪酸代谢，而SREBP2则进行胆固醇合成。
SREBPs作为内质网膜上的非活性前体合成，内质网（ER）胆固醇水平可作为细胞内胆固醇稳态的传感器，在内质网膜上SREBPs与SREBP切割激活蛋白（SCAP）结合，后者起到甾醇传感器的作用。当细胞内胆固醇水平低时，触发SREBF2通过SCAP从ER易位到高尔基体，SREBPs被高尔基体中的两个蛋白酶切割，然后它们的活性片段被释放并转移到细胞核上，与HMGCR和LDLR基因的启动子区域中的甾醇调节元件（SRE）结合以诱导它们的表达，以激活参与胆固醇合成的基因的转录（例如，HMGCR）并导入细胞（例如，LDL受体）。当细胞内胆固醇水平高时，SCAP可阻止SREBPs的易位和活化，导致HMGCR和LDLR的转录失活。由SREBF2基因编码的SREBP2已被证明可以通过胆固醇的积累来支持前列腺癌中的细胞存活，并且其抑制被认为是一种潜在的癌症治疗方法[12, 13]。
SREBP2不仅调节胆固醇生物合成基因和LDLR介导的胆固醇流入的转录活性，而且还调节Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体相关炎症的转录活性。炎症小体是响应炎症而形成的大型细胞内多蛋白信号传导复合物，参与炎症蛋白酶半胱天冬酶-1和促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1β和IL-18的激活[14]。近年来在一些癌症的相关研究也表明NLRP3炎症小体与肿瘤发展相关，例如头颈部鳞状细胞癌，结直肠癌和乳腺癌等[15-17]。
LXR的激活通过调节胆固醇摄取或控制胆固醇反向转运的信号通路使细胞的胆固醇状况正常化，LXR通过转录诱导Idol（LDLR的诱导降解剂）来抑制LDL受体（LDLR）途径，Idol是一种E3泛素连接酶，可触发LDLR在其细胞质结构域上的泛素化，从而靶向其降解[18] 。LXR过表达已被证明对胃癌细胞具有抗增殖作用，LXR β激动剂通过LXR抑制Wnt信号传导β再定位来抑制GC细胞增殖，因此，LXR β可能是GC治疗的一个有希望的靶标[19]。
LXRs还通过增强LDLR的降解来抑制胆固醇的摄取[20]。
另一方面，增加的细胞内胆固醇水平关闭胆固醇合成，并通过氧甾醇（胆固醇的氧化衍生物）激活LXR受体来促进其出口[21]。胆固醇与LXRs的结合触发受体的构象变化，从而增强与共激活蛋白的相互作用并促进胆固醇外排相关基因的转录，包括ATP结合盒（ABC）亚家族A成员1（ABCA1），ABC亚家族G成员1（ABCG1）和ABCG5 / 8[22]。其中，当细胞内胆固醇水平高时，LXR可以上调ABCA1转录[23]，ABCA1和ABCG1（ATP结合盒式转运体）可促进细胞胆固醇的外排，并有助于维持全身固醇稳态[24]。
1.2.2 LXR与胆固醇代谢的稳态·
LXRs通过调节载脂蛋白（Apo）的表达来诱导胆固醇流出，其转运蛋白ABCA1和ABCG1。细胞内游离胆固醇和磷脂流过质膜，与载脂蛋白（主要是载脂蛋白A-I（ApoA-I））结合，形成新生的高密度脂蛋白颗粒（HDLs），这是逆转胆固醇转运（RCT）的第一步[25]。ATP结合盒转运体A1(ABCA1)将胆固醇输出到无脂载脂蛋白A-I8，而ATP结合盒转运体G1(ABCG1)介导胆固醇外排到成熟的HDL，但不输出到无脂载脂蛋白A-I9。ABCA1和ABCG1可以协同从体外清除细胞中的胆固醇，细胞中联合缺失ABCA1和ABCG1可以消除apoA-I和HDL的胆固醇输出，损害RCT，大量增加巨噬细胞在体内的胆固醇积累[26]。其中，ApoA-I通过调节COX-2调节ABCA1的表达，并补偿ABCA1依赖性胆固醇的过度输出。并且APOA1作为一种新的治疗选择出现，通过调节细胞内胆固醇代谢来抑制结直肠癌的转移[27]。
LXRs除了在调节胆固醇稳态中的重要性外，LXRs也是肝脏中新生脂肪发生的关键调节因子[28]。最近一项研究验证，LXR激活还通过诱导Lpcat3表达促进SREBP-1c翻译后处理[29]。通过溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（Lpcat3）将多不饱和脂肪酸掺入ER膜中的磷脂中可促进SREBP-1c处理，从而增强脂肪生成。相反，小鼠肝细胞中的Lpcat3缺乏会降低ER膜中的多不饱和磷脂水平，降低核SREBP-1c水平，并减弱对LXR激动剂治疗的脂源性反应[30]。已经表明，Lpcat3和膜脂肪酰链组成对SREBP-1c加工的影响是SCAP依赖性的，因此可能涉及SREBP-1c从ER到高尔基的运输。SREBP-1通过抑制参与磷脂从头生物合成途径的酶来降低总细胞磷脂水平，通过破坏COPII依赖性ER-高尔基转运并导致位点1蛋白酶（S1P）和S2P错位到ER来激活SREBP-1处理。在肥胖小鼠中，编码shRNA的腺病毒对Lpcat3活性的抑制会减少SREBP-1c处理，延缓脂肪生成并改善脂肪肝的发展。LPCAT3的破坏可能会促进肠道中的肿瘤发生，可能是通过增加肠道干细胞中的胆固醇生物合成，从而增强其增殖[31]，阻断LPCAT3可能导致组织中的脂肪堆积[32]。因此， LPCAT3也可作为治疗高脂血症和动脉粥样硬化等代谢紊乱的潜在靶点。
1.2.3 ABCA1与胆固醇代谢的稳态
ABCA1还调节质膜中的胆固醇和磷脂含量，HDL-C的形成，并参与微粒的形成，从而参与细胞信号传导。丹吉尔病（TD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ABCA1基因（OMIM #205400）两个等位基因中的纯合子或复合杂合子功能变异体丧失引起。TD的特征是严重缺乏或缺乏循环HDL-C颗粒，胆固醇酯在全身细胞中积聚，特别是在网状内皮系统中[33]。
有证据表明ABCA1促进细胞增殖和肿瘤生长，例如，在具有骨髓特异性Abca1缺失的同源小鼠黑色素瘤肿瘤模型中，发现下调ABCA1表达可防止黑色素瘤和膀胱肿瘤生长。 ABCA1下调避免了筏域中断和Akt通路激活;ABCA1下调导致胆固醇在线粒体膜中积聚，抑制细胞色素c的释放和凋亡体的形成;ABCA1下调激活IL3受体，激活Janus激酶2（JAK2）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径。例如，慢性粒单核细胞白血病患者中发现的体细胞ABCA1突变通过增强胆固醇依赖性IL3受体β途径来损害胆固醇外流并增加细胞增殖，该途径激活和蛋白质 - 酪氨酸激酶Janus激酶2（JAK2）和丝裂原激活的蛋白质激酶（MAPK）信号传导[34]。ABCA1的上调稳定了caveolin-1，促进上皮-间充质转化，从而促进细胞迁移侵袭。例如，ABCA1作为结直肠癌恶性肿瘤的推定标志物，ABCA1可以通过促进原发性肿瘤的生长，通过增加增殖和远处病变的形成，通过诱导EMT，并通过调节caveolin-1稳定性促进迁移并增加侵入能力。因此，ABCA1的过表达与caveolin-1依赖性增加的迁移和侵袭能力一起赋予增殖优势，由ABCA1过表达介导的细胞内胆固醇失衡可能有助于原发性肿瘤生长和播散到远处的位置[27]。
1.2.4 HMG-CoA还原酶与胆固醇代谢稳态
另外，HMG-CoA还原酶在调节细胞内胆固醇稳态中起着重要作用。在一项关于肝脏胆固醇的研究中，细胞内胆固醇的含量、脂蛋白的含量[35]、温度、昼夜节律[36]的变化，以及膳食摄入等，在调节HMG-CoA还原酶活性中的起着重要作用。
早期发表的研究已经确定，甲羟戊酸衍生的类异戊二烯（非甾醇）在翻译水平上调节还原酶。在富含固醇的环境中，还原酶转录被抑制的条件下，还原酶的合成由调节还原酶mRNA翻译效率的甲戊二酸衍生产物控制[37, 38]。FPP和GGPP在胆固醇合成途径中是甲羟戊酸的下游，通过HMG-CoA还原酶抑制剂消耗甲羟戊酸降低了FPP和GGPP的可用性[39]，从而调节胆固醇的合成。也有先前的研究表明，胆固醇的衍生物，例如25-羟基胆固醇或27-27-羟基胆固醇等含氧胆固醇衍生物可降低HMG-CoA还原酶的活性。[40]
胆固醇的上游和下游代谢物在癌症的发生和进展中也起着关键作用。胆固醇生物发生途径中代谢物丰度的变化，包括甲羟戊酸、异戊二烯类药物、泛醌和羟固醇，也被证明可以调节癌症发病机制中重要的过程[41]。
1.3胆固醇的上下游
IPP是泛素尾部的前体，泛素是支持氧化磷酸化的电子传递链的关键组成部分(OXPHOS)，限制脂质过氧化，防止铁凋亡。降低甲戊酸途径中间体FPP的可用性，阻断了小G蛋白的异丙基化，从而限制了癌细胞的生长和迁移。角鲨烯也可以保护肿瘤免受铁凋亡，尽管这种作用是肿瘤特异性的，并依赖于内源性角鲨烯环氧化酶的水平和每个肿瘤对氧化应激的抵抗。
在上述中，我们论诉道胆固醇的最终去路是部分形成胆汁酸（BA），BAs主要通过两种不同的途径在肝脏中通过许多酶促反应合成。经典或中性途径占BA产生约75%，由CYP7A1酶催化的胆固醇的7α-羟基化开始，是类固醇核的进一步转化和涉及酶CYP8B1的侧链的氧化切割。替代途径，也称为酸性途径，由涉及CYP27A1的27-HC启动。该反应的羟固醇产物通过羟甾醇7α-羟化酶（CYP7B1）的催化进一步羟基化。从经典途径（如CA）产生的BA对于形成混合胶束（约50μmol/ L）非常有效，这些胶束是消化肠道中胆固醇和脂肪所必需的。当BA合成途径转向替代途径时，会产生更多的亲水性BA，如UDCA和MCA，导致肠道胆固醇和脂肪吸收减少[42]。胆固醇羟基化的两种重要的调节性氧甾醇25羟基和26-羟基胆固醇（分别为25HC，26HC）通过线粒体酶CYP27A1发生[43]，氧甾醇水平与细胞胆固醇含量平行增加[44]，氧化甾醇可以用作肝脏X受体（LXR）的激动剂，或者通过CYP7B1进行第二次羟基化反应来进一步转化以降低其调节能力，之后大多数最终进入BA合成途径以主要产生CDCA[45]。这种途径不仅有助于产生用于正常生物学功能的重要氧甾醇，而且还用于解毒肝脏中胆固醇产生的氧甾醇以及体内所有其他组织的氧甾醇[46]。氧甾醇的活化还通过LXR诱导碳水化合物反应元素结合蛋白（ChREBP）和SREBP-1c导致新生脂肪生成的增加，而SCRE又诱导从头脂肪生成所需的酶的表达，SCD-1，FAS，肝丙酮酸激酶（LPK）和乙酰辅酶A羧化酶-1（ACC-1）[43]，LXR表达的增加与SREBP-1c的增加和脂肪生成的增加呈正相关，导致肝脏中TG的产生和过量的脂肪储存[47]。LXR的氧甾醇依赖性激活导致对RCT重要的多个基因的转录，包括ATP结合盒转运蛋白以及载脂蛋白E（ApoE），胆固醇酯转移蛋白，磷脂转移蛋白，清道夫受体B1和CYP7A1[44]。CYP7A1的表达增加导致BA通过经典途径增加的合成，并进一步降低体内胆固醇水平。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中，LXRβ的mRNA与肝活检样本中发现的ABCA1 mRNA水平升高相关[43]。氧化甾醇也可以直接与胰岛素诱导的基因蛋白（INSIG）结合，使其与SREBP切割激活蛋白（SCAP）相互作用，以防止SREBP-1c向细胞核的输出并增加脂肪生成，从而提供一些反馈控制[45]。
1.4胆固醇代谢与脂筏
脂筏是质膜内紧密堆积的，富含胆固醇和鞘脂的微结构域，脂筏在肿瘤转移中起着重要作用，包括血管生成，EMT，细胞迁移，跨内皮迁移和细胞粘附，以及细胞死亡机制，包括坏死，细胞凋亡。在血管生成信号传导中，一项研究发现，用赛立伐他汀（一种破坏脂筏的胆固醇生物合成抑制剂）治疗，通过抑制内皮细胞迁移和毛细血管形成来减弱血管生成[48]。
脂筏破坏可以减弱癌症中的EMT，用辛伐他汀破坏脂筏可抑制整合素-β3 / FAK信号传导，逆转非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中的EMT和EMT相关的紫杉醇耐药性[49]。脂筏与细胞骨架成分和受体信号传导密切相关，许多研究已经研究了它们在局灶性粘连和癌细胞迁移中的作用。
脂筏还影响定向细胞迁移的趋化信号传导，CXCL12 / CXCR4趋化因子轴因其在驱动癌细胞迁移中的作用而受到深入研究。例如，在转移性前列腺癌中，发现该信号轴在脂筏微结构域内选择性地反式激活EGFR，HER2和Src。CXCR4已被证明与磷脂酰肌醇4-激酶IIIα（PI4KIIIα）在脂筏内共定位，以促进CXCL12刺激的细胞侵袭[50]。
脂筏还可促进细胞粘连，胆固醇和鞘脂是脂筏的两个组成部分，是癌细胞ECM粘附所必需的。胆固醇升高诱导整合素的再分布，导致细胞对纤连蛋白的附着增加。胆固醇消耗导致CD44从癌细胞中的脂筏中脱落，抑制粘附，迁移和内皮细胞滚动。另外，脂筏的成分，即cavolilin和floftillin可作为临床生物标志物[51]。一项研究发现发现高胆固醇喂养（HCD）的小鼠脾NK细胞的质膜胆固醇水平显著升高，并验证胆固醇的累积促进脂质筏的形成，并激活NK细胞的信号通路[52]。高血清胆固醇水平可能通过增强NK细胞的抗肿瘤能力来预防不同的癌症。
2、癌症相关免疫代谢中的胆固醇2.1免疫细胞的代谢重编程
肿瘤微环境（TME）表示肿瘤中存在的非癌细胞和成分，包括它们产生和释放的分子。癌症标志的获得和维持，如维持增殖信号传导，对细胞死亡的抵抗力，血管生成，侵袭和转移的激活，肿瘤促进炎症的诱导，以及免疫破坏的逃避，在不同程度上取决于TME的贡献。肿瘤细胞与TME之间的持续相互作用在肿瘤的发生、进展、转移和对治疗的反应中起着决定性的作用。
胆固醇在免疫细胞中是必不可少的，它调节炎症反应和先天免疫。近年来，在癌症中，胆固醇与肿瘤浸润性免疫细胞之间的关系已被揭示，肿瘤微环境具有调节免疫功能的独特代谢限制[53]。巨噬细胞已被证明具有内在的杀瘤活性，并促进细胞毒性淋巴细胞的激活。
在TAMs中靶向NF-κB信号传导还通过诱导巨噬细胞杀瘤活性和通过IL-12依赖性NK细胞募集激活抗肿瘤活性来促进体内晚期肿瘤的消退[54]。在卵巢癌小鼠模型中，ABCA1在TAM中的活性增加，导致膜胆固醇的流出增加。随后，富含胆固醇的膜微结构域的丧失导致IL4受体活性的扩增，而IFNγ信号传导受损。因此，胆固醇的丧失支持M2样肿瘤促进TAM表型，ABC转运体的基因缺失，可逆转TAMs的肿瘤促进功能，并减少肿瘤进展[55]。但是，TAM中ABC转运蛋白的表达和活性上调的机制仍有待阐明。胆固醇还可促进17型T辅助细胞（Th17）细胞分化和不变自然杀伤性T（iNKT）细胞产生干扰素γ（IFN-γ）[56] 富含胆固醇的脂筏可增强NK参与受体的共定位，并与NK活性增加相关[52]。
胆固醇在肿瘤组织中富集，并通过上调CD8 T细胞上免疫检查点的表达来诱导T细胞衰竭。胆固醇诱导的ER应激传感器XBP1可能参与免疫检查点的表达和CD8 T细胞的耗尽。[57]
肝X受体(LXRs)将细胞胆固醇稳态与免疫细胞功能相结合。LXR的激活通过ABCG1介导的胆固醇运输改变细胞甾醇含量来抑制丝裂原驱动的T细胞增殖，而LXRβ表达的丧失促进淋巴细胞增殖，从而增强稳态和抗原驱动的反应。淋巴器官中的胆固醇超负荷增强抗原呈递和T细胞启动，并刺激B细胞生长因子BAFF（B细胞活化因子;也称为TNFSF13B）和APRIL（增殖诱导配体;也称为TNFSF13）的产生。树突状细胞中ABCA1和ABCG1的缺失导致胆固醇富集和炎症小体活化，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的细胞表面水平增加以及炎症细胞因子产生增强，导致T细胞和B细胞增殖[58-60]。
LXR信号传导维持中性粒细胞稳态。在T和B细胞活化过程中连接LXR可以限制T和B淋巴细胞的丝裂原驱动的增殖[61]。CD4 T细胞亚群的分化受LXR活化的影响，可促进调节性T细胞分化并抑制Th1和Th17细胞的产生[62]。在LXR激动剂存在下，活化的CD4+ T细胞中Th17分化的降低涉及SREBP1c/芳基烃受体介导的IL17表达抑制。LXR激动剂也会影响B细胞的功能，并被描述为抑制人和小鼠B细胞中IgE的产生。
在自然杀伤（NK）细胞中，SREBP激活是细胞因子诱导的生长和效应器功能所必需的。
各种羟固醇在不同免疫细胞亚群中起着不同作用，通过LXR和SREBP信号传导的控制介导，但也通过其他机制介导，包括作为另一个核受体的配体，视黄酸受体相关的孤儿受体（ROR），以及细胞表面受体G蛋白偶联受体183（GPR183）或CXCR2。通过旁分泌或者自分泌的方式在细胞中调节他们的功能。
2.2胆固醇衍生物与肿瘤免疫细胞
胆固醇的衍生物——氧化甾醇，是胆固醇稳态的重要调节剂，调节两个转录因子家族的活性，甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）和肝脏X受体（LXR）。氧甾醇是胆固醇的氧化形式，其中许多是胆固醇稳态的关键效应因子。某些氧甾醇种类，包括22（R）-HC，24（S）-HC，25-HC和27-HC，是LXRs的内分泌信号。通过抑制SREBP转录因子，氧甾醇为参与脂肪酸和胆固醇生物合成以及胆固醇摄取的基因提供反馈调控[61]。相反，氧甾醇介导的LXR激活诱导转录程序，促进细胞和脂肪酸合成的胆固醇流出。细胞胆固醇水平高，升高的氧甾醇将抑制胆固醇的摄取和合成，同时促进胆固醇的流出和去除。此外，胆固醇衍生物可能调节肿瘤免疫识别或免疫逃逸，在免疫监视中发挥关键作用。胆固醇/27HC升高通过刺激CXCR2依赖性多形核中性粒细胞和γδ T细胞募集到转移性生态位，以癌细胞外在方式影响动物模型中的乳腺癌转移[63]。
27HC主要由单加氧酶甾醇27-羟化酶（CYP27A1）在肝脏中产生。27HC增加了多形核中性粒细胞和γδT细胞，但减少了远端转移部位的CD8+T细胞，从而促进乳腺癌转移。27HC还通过激活STAT3信号通路促进破骨细胞分化。27HC通过其对骨髓细胞（包括巨噬细胞）的作用，以肝×受体（LXR）依赖性方式损害T细胞扩增和细胞毒性功能。许多氧甾醇和LXR配体对T细胞扩增有相似的影响。此外，它们诱导LXR靶基因ABCA1的能力与它们在损害T细胞扩增方面的有效性有关。T细胞凋亡的诱导可能是这种损伤的介质之一[64]。27-HC对转移的强健作用需要骨髓免疫细胞功能，增加了远端转移部位的多形核中性粒细胞和γδ-T细胞的数量。27-HC的促转移作用需要多形核中性粒细胞和γδ-T细胞，27-HC治疗导致细胞毒性CD8T淋巴细胞数量减少[63]。
27HC还可以通过7-α-羟化酶（CYP7B1）途径，雌激素途径促进肿瘤生长[65]。在ER阴性细胞中，27HC具有抑制细胞增殖，集落形成和体外迁移的功能[66]。27HC还被认为是胆固醇合成和摄取的负调节剂，通过其抑制SCAP依赖性SREBP激活的能力[67]。
25-羟基胆固醇（25-HC）在肿瘤的背景下，肿瘤来源的25-HC的影响可以通过抑制SREBP2和激活人THP-1单核细胞系衍生巨噬细胞中的肝脏X受体（LXR）来降低胆固醇合成基因的表达[68]。脂质中的25-HC还可以通过LXR非依赖性机制抑制丙型肝炎病毒（HCV）感染[69]。25-HC作为LXR内源性激动剂，通过靶向LXR/SREBP-2轴来影响免疫功能，在TLR4刺激下，Ch25h缺陷巨噬细胞显示出增加的半胱天冬酶-1活性，过度表达IL-1β并促进Th17分化。最初TLR4激活mTOR，诱导其靶基因的SREBP-2处理和转录。其次，TLR4激活I型响应和25-HC生物合成的诱导[70]。
在针对新型冠状病毒的一项最新研究发现，胆固醇25-羟化酶（CH25H）是一种干扰素诱导的酶，在病毒进入过程中限制病毒 - 细胞膜融合，并广泛抑制VSV，HIV-1，单纯疱疹病毒，EBOV，裂谷热病毒，ZIKV，尼帕病毒，SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2。CH25H存在于内质网中，催化胆固醇的酶促氧化为25-羟基胆固醇（25HC）。胆固醇25-羟化酶（CH25H）定位于内质网（ER），在那里它催化胆固醇的氧化产生氧甾醇25-羟基胆固醇（25HC）。25HC以自分泌和旁分泌的方式起作用，以抑制病毒在融合水平的进入。25HC促进酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）活性（ACAT是ER中的一种酶），以增加胆固醇酯化。25HC在特定免疫环境中的主要作用模式是通过ACAT的变构刺激，可将胆固醇转化为胆固醇酯以储存在脂质液滴中。ACAT的激活通过尚未得到很好理解的运输机制触发细胞表面可进入胆固醇的快速酯化[71] ，从而调节膜室中的胆固醇可用性。此外，25HC还通过抑制甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）诱导的促进胆固醇生物合成的基因，在胆固醇代谢中提供负反馈[72]。CH25H 已被证明可以抑制呼肠孤病毒，瘤病毒，轮状病毒和鼻病毒的感染，所有这些非包膜病毒都不会通过膜融合进入细胞[72, 73]。25-HC由滤泡树突状细胞产生，并响应于膳食胆固醇而增加。在机械上，25-HC限制了甾醇传感转录因子SREBP2的活化，从而调节B细胞胆固醇的生物合成。SREBP2在生发中心B细胞中的异位表达诱导浆细胞（PC）快速分化，而SREBP2缺乏症降低了体外和体内的PC输出，25-HC抑制转录调节剂SREBP2并限制肠道IgA浆细胞分化[74]。
7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）是一种催化7-脱氢胆固醇（7-DHC）为胆固醇的酶，是胆固醇生物发生的最后一步。DHCR7是一种参与维生素D和氧甾醇代谢的关键酶，在免疫细胞中高度表达[75]。DHCR7的表达在巨噬细胞亚群中受到差异性调节，并积极调节白细胞介素-10（IL-10）的产生[76]。DHCR7是将7-DHC转化为胆固醇的关键酶，DHCR7缺乏或抑制可能导致7-DHC积累和胆固醇降低。AKT3促进IRF3激活抗病毒感染：IRF3在Ser385和Ser386上的磷酸化对于IRF3寡聚化，TBK1在Ser386上直接磷酸化IRF3，AKT3，特异性地以激酶依赖性方式磷酸化Ser385上的IRF3，7-DHC-DHCR7模块调节胆固醇代谢，增强AKT3活化，特异性磷酸化IRF3。因此，靶向7-DHC-DHCR7模块通过增强IRF3激活和IFN-I产生来提供针对病毒感染的保护功能[75]。未来可以开发特异性抑制剂来单独靶向这些AKT亚型，特别是当靶向AKK用于针对病毒感染相关肿瘤的临床治疗。
维生素D3分子是7-脱氢胆固醇的衍生物，这是其生物合成途径[1]中胆固醇的最后一个前体。当7-脱氢胆固醇暴露在UV-B(280-315nm)时，辐射的高能量打开分子的B环，产生前维生素D3，前维生素D3迅速异构化成第二类固醇维生素D3。维生素D最重要的骨骼外功能是它在调节免疫系统[77]中的作用。这包括支持先天免疫系统的支持，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，以对抗细菌感染，如结核病[78]。例如，通过上调抗微生物肽CAMP[128]或质膜锚定糖蛋白CD14，作为toll样受体[79]的共同受体。此外，维生素D可以防止适应性免疫系统细胞的过度反应，如活化的T细胞，这可能导致自身免疫性疾病，如多发性硬化症或炎症性肠病[78, 80]。然而，大多数情况下，维生素D抑制适应性免疫系统，例如，通过减少TH(T辅助)1细胞的数量，增加TH2和Treg(T调节)细胞的数量。一种来自凋亡细胞的称为oxPAPC的异质性脂质混合物可以过度活化树突状细胞（DC），CD14依赖性过程过度活化巨噬细胞[81]。另外，1，25-二羟基维生素 D3 通过上调 T 细胞 Ig-粘蛋白-3 表达诱导巨噬细胞极化至 M2[82]。
3.癌细胞的信号传导与胆固醇3.1脂质和信号通路之间的相互作用
胆固醇除了是细胞膜的成分外，还广泛分布在脂筏中，脂筏是细胞膜内的小结构域，参与细胞信号转导的平台[13]。胆固醇合成途径与预后结果之间似乎存在相关联系，这可能是癌症类型特异性的。一些致癌信号，如PI3K / AKT / mTOR，RTK / RAS和p53已被证明可以调节癌细胞中的胆固醇合成[83]。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在细胞存活、生长和增殖的调控中发挥重要作用[84]。肿瘤的生长受到肿瘤的生长受到SREBP通路产生的致癌脂质的刺激。胰岛素通过mTOR作用的转录和转录后机制调节SREBP通路。胰岛素介导的mTOR激活导致S6K1的磷酸化，其通过激活未知靶标来增强SREBP-1c的裂解[85]。通过AKT / mTORC1 / SREBP途径诱导胆固醇合成有助于细胞生长[86] 。SREBP的激活和脂质生物合成的Akt依赖性诱导需要mTORC1的活性，mTORC1与上皮细胞脂肪生成的调节有关。在前列腺癌中，AKT介导的细胞内胆固醇水平的上调促进癌症侵袭性和骨转移。在胶质母细胞瘤中，AKT诱导LDL受体的表达，LDL受体的药理学靶向有效地促进肿瘤细胞死亡。
Hedgehog(Hh)信号通路是一种共价结合胆固醇的分泌蛋白，在动物发育中起重要作用，该基因信号缺失与发育缺陷和畸形有关，是协调发育和再生中的细胞-细胞通讯的重要途径。这种途径的缺陷是先天缺陷到癌症等疾病的基础。Hh信号通过两种蛋白质通过质膜传输，即Patched 1（PTCH1）和Smoothened（SMO）。PTCH1是一种转运蛋白样肿瘤抑制蛋白，与Hh配体结合，但SMO（一种G蛋白偶联受体家族癌蛋白）通过膜传递Hh信号。胚胎发生后，Hh信号传导用于协调许多组织（如大脑，膀胱，皮肤和骨骼）的修复和再生反应。因此，Hh信号传导中的细微缺陷也与从出生缺陷到癌症等疾病有关。胆固醇是许多膜蛋白（包括GPCR）的正常功能所必需的。细胞膜中胆固醇的组织被用作第二信使，以在PTCH1和SMO之间传递Hh信号。PTCH1利用其转运蛋白样功能来减少生化上不同的膜胆固醇池，称为可及胆固醇，可激活SMO。SHH配体对PTCH1的失活导致胆固醇可及性增加，可能局部存在于原发纤毛膜中，从而允许SMO激活并将Hh信号传递到细胞质[87]。由于配体接收和跨膜信号传导被分配给不同的蛋白质，因此第二个信使必须在PTCH1和SMO之间传递信号。候选的第二信使包括胆固醇和氧甾醇（例如20（S）-羟基胆固醇），两者都可以结合和激活SMO由催化胆固醇生物合成晚期步骤的酶的功能丧失突变引起的人类综合征（如Smith-Lemli-Opitz综合征）的特征在于发育过程中依赖于Hh信号传导的组织中的出生缺陷[88]。
Hippo通路的YAP和TAZ介质(以下简称YAP/TAZ)促进组织增殖和器官生长。然而，它们的生物学特性如何与细胞代谢相互交叉仍未得到解释。Sorrentino等人发现YAP/TAZ的活性是受SREBP/甲戊酸途径控制的。此外，他汀类药物抑制该通路的限速酶(HMG-CoA还原酶)可以对抗YAP/TAZ的核定位和转录反应[89] 。甾醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2）是一种基本的螺旋环亮氨酸拉链转录因子，主要调节参与胆固醇生物合成和体内平衡的基因。SREBP-2与其靶基因启动子中的甾醇调节元件（SREs）结合，并激活甲羟戊酸途径基因的转录，如HMG-CoA还原酶（HMGCR），甲羟戊酸激酶和其他关键酶。
MIEF2（线粒体伸长因子2）是线粒体裂变的关键调节因子之一。有关研究发现MIEF2通过增加线粒体活性氧（ROS）的产生和随后激活AKT / mTOR信号通路，上调SREBP1和SREBP2及其转录靶标脂质原酶ACC1，FASN，SCD1，HMGCS1和HMGCR的表达来增强脂质生物合成。MIEF2过表达介导的线粒体功能障碍在卵巢癌细胞脂质代谢的重编程中起着关键作用[90]。
p53是一种主要的肿瘤抑制因子，具有多种效应器功能，例如细胞周期停滞，细胞死亡，衰老和DNA修复[91]。在各种癌症中的研究发现，突变p53直接调控甲戊酸途径基因转录的作用[92]。 事实上，已经假设p53功能在大多数人类肿瘤中受损[93]。 突变的p53蛋白可以上调基因，其蛋白质产物用于抑制细胞凋亡或促进化学耐药性。肿瘤衍生的p53突变体已被证明可以反式激活MYC[94]，CXCL1[95]，PCNA[96]， MAP2K3[97]， CCNA，CCNB，CDK1，CDC25C[98]，ASNS[99]，E2F5，MCM6[100]，IGF1R[101]、STMN1[102] 和EGFR[103] ，所有这些都可以促进癌细胞的增殖[104]。 P53通过诱导小鼠肝脏中ABCA1的表达来抑制SREBP2的激活，从而抑制胆固醇的合成[105]。ABCA1是ATP结合盒式转运体，ABCA1的消融促进小鼠肝脏肿瘤发生，并与SREBP-2成熟增加有关。胆固醇转运蛋白ABCA1介导从质膜到ER的逆行甾醇运动，抑制MEF中的SREBP-2成熟，导致SREBP-2成熟减少[106] 。因此，p53可以通过ABCA1基因表达的转录上调来抑制甲羟戊酸途径， ABCA1在肝癌的小鼠模型中具有肿瘤抑制活性，并增强了p53在其肿瘤抑制活性中调节甲羟戊酸途径的功能相关性[107] 。
生长因子受体表达在MVA调控细胞生长中的潜在作用，M Carlberg的实验为此提供了证据，表明MVA对于胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)在细胞表面的易位至关重要。证明了在抑制HMG-CoA还原酶后，IGF-1R的n-联糖基化被有效地阻断，并且在细胞表面从头合成的IGF-1R蛋白的数量显著减少[108]。
甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）途径控制甾醇的细胞稳态。甾醇在内质网（ER）膜中的积累导致3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的加速泛素化和蛋白酶体降解，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶是一种合成胆固醇和非甾醇异戊二烯类化合物的限速酶。甾醇降解是由于甾醇诱导的还原酶与ER膜的Insig-1或Insig-2蛋白的结合引起的。甾醇加速泛素化需要Insig-1和Insig-2，这是内质网的膜结合蛋白，这些蛋白在转染过度表达时加速还原酶的降解。先前研究已有表明Insig-1和Insig-2是固醇诱导的还原酶泛素化所必需的[109] 。Insig-1与膜结合的RING（rely interesting new gene）泛素连接酶结合，称为gp78，有效地与Insig-1结合，但不与Insig-2结合[110] 。在甾醇存在的情况下，gp78通过需要Insig-1存在的机制与还原酶结合。当细胞甾醇水平升高时，Insig-1将gp78带到还原酶中，用于随后的泛素化和从膜中提取蛋白酶体降解[111]。Ufd1直接与gp78相互作用，并作为一个辅助因子发挥作用。Ufd1增强gp78的E3活性，加速还原酶的泛素化和降解，最终促进受体介导的低密度脂蛋白摄取[112]。
Insig-2是两种内质网膜蛋白之一，通过介导甾醇诱导的泛素化和随后的内质网相关降解途径HMG-CoA还原酶（HMGCR）中的限速酶来抑制胆固醇合成。SREBP途径途径中的主要参与者，Scap和Insig-1和-2，是膜嵌入的甾醇传感器。Scap和Insig-2的25-羟基胆固醇（25HC）依赖性关联是SREBP途径的主开关[113] 。胆固醇合成是一个高度耗氧的过程，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）通过直接激活INSIG-2基因的转录，将人类成纤维细胞中胆固醇合成的氧传感和反馈控制的途径联系起来[114] 。
HMG-CoA还原酶的降解也受到各种形式的维生素E的刺激，维生素E家族的两个成员，δ-生育三烯醇和γ-生育三烯醇，也可以诱导HMGCR降解。维生素E主要被认为是其有效的抗氧化活性。δ-生育三烯酚刺激还原酶的泛素化和降解，并阻断甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的加工，这是Insigs的另一种甾醇介导的作用[115]。
血小板衍生生长因子（PDGF）刺激的人二倍体成纤维细胞（HDF）的复制前期包括3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性的早期增加，随后N连锁糖基化增加。HMG-CoA还原酶抑制剂消除了这些，并且还阻止了细胞进入S期，这表明在PDGF介导的细胞生长中可能需要甲羟戊酸（MVA）依赖性糖基化[116]。
一氧化氮（NO）信号传导导致表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸磷酸化。在生理相关浓度下，NO通过癌细胞中的S-亚硝酰（SNO）翻译后修饰激活EGFR和Src激酶活性，NO诱导EGFR / Src介导的致癌信号转导途径（包括c-Myc，Akt和β-连环蛋白），增加癌细胞的侵袭性[117]。
在最新一项研究中发现胆固醇通过诱导EGFR/Src/Erk/SP1信号通路介导的雌激素相关受体（ERRα）重表达，促进非小细胞肺癌（NSCLC）中的EGFR-TKIs抗性。Ki67表达被上调，表明胆固醇的积累增强了NSCLC的增殖能力[118] ，胆固醇介导的 EGFR/Src/Erk 信号传导激活维持 ERRα 的再表达。胆固醇诱导的乳腺癌细胞代谢途径调节是通过雌激素相关受体（ERRα）介导的细胞内胆固醇与乳腺癌中ERRα的表达和激活密切相关[119]。胆固醇对代谢基因表达、细胞增殖和迁移的刺激作用需要ERRα途径[120] 。ERRα的重新表达通过调节ROS解毒过程来维持细胞增殖。此外， ERRα 的再表达进一步引发了ROS排毒背景[118]。EGFR/Src/Erk下游分子SP1直接促进ERRα的转录，促进癌细胞的生长，增殖，迁移。
原癌基因/真核翻译起始因子(eIF)4E水平升高与多种肿瘤细胞相关，可减弱甲羟戊酸介导的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶合成的调控[121]。eIF4E作为原癌基因-减弱正常甲羟戊酸介导的mRNA翻译的HMG-CoA还原酶，在调节HMG-CoA还原酶mRNA的翻译起始中发挥重要作用，而高水平的eIF4E在提高肿瘤细胞生长和存活所需的细胞甲羟戊酸水平中发挥作用[122]。
PTEN已被确定为人类癌症中最常见的丢失或突变的肿瘤抑制基因之一[123]。一些癌症中表现出PTEN的损失或随之而来的PI3K / AKT途径的激活，这导致细胞存活，转移和去势抵抗生长增强。S. Yue等人研究发现PTEN损耗通过上调PI3K/AKT/mTOR通路并随后激活SREBP和LDLr来诱导CE积累[124]。CE积累导致胆固醇代谢失调。 因此，阐明了PTEN调节代谢途径以满足侵袭性前列腺癌细胞对LDL胆固醇摄取的增加需求的机制。
糖脂蛋白Wnt家族的信号传导在胚胎发育和组织稳态期间的细胞增殖，细胞极性和细胞命运决定中起着至关重要的作用。Wnt信号通路在胚胎增殖组织发育（如造血系统，皮肤和肠道）中具有高度进化保守的作用，用于体轴图案化，细胞命运规范，细胞增殖和迁移[125]。胆固醇通过特异性促进Dvl的PDZ结构域的膜募集及其与其他蛋白质的相互作用，选择性地激活非规范信号传导[126]。在肿瘤发生中，Wnt信号传导通过上调参与细胞粘附的基因（包括Eph / Ephrins，E-cadherin和MMP）来促进肿瘤迁移和侵袭[127]。
NR包括结构保守的配体调节转录因子的超家族，其中包括类固醇激素受体，如雄激素受体（AR）和雌激素受体α和β，以及非类固醇受体，如前述LXRs和RORγ。最近的研究揭示了RORs在控制新陈代谢和昼夜节律以及癌症中的重要作用[128, 129]。ROR亚科有三个成员RORα，β和γ，分别由RORA，RORB和RORC基因编码，并显示出不同的表达模式。RORα和RORγ在多种组织中广泛表达，包括肾脏，肺，肝脏，骨骼肌，胸腺，前列腺和脂肪组织[130]。RORβ在中枢神经系统（CNS）、视网膜和松果体的某些区域具有有限的表达模式。RORγ作为整个胆固醇生物合成程序的基本激活剂起作用，通过其与胆固醇生物合成基因的结合及其促进SREBP2的募集来主导SREBP2。RORγ抑制破坏其与SREBP2的关联，并减少胆固醇 - 生物合成基因位点的染色质乙酰化。RORγ拮抗剂在患者来源的异种移植物和免疫完整模型中引起肿瘤消退。它们与降胆固醇他汀类药物的组合在TNBC中选择性地引发卓越的抗肿瘤协同作用[131]。RORγ敲除小鼠表现出INSIG2A，ELOVL3和CYP8B1的表达水平降低，肝脏和血清中的胆固醇和胆汁酸水平降低。然后，降低的INSIG2表达可以通过激活SREBP1进一步激活脂肪生成[132] 。 RORγt缺陷小鼠未能发育继发性淋巴器官[129]。此外，γδ T细胞也以RORγt依赖性方式表达IL-17，并参与几种自身免疫性疾病[129, 133]。研究发现，只有RORγ的两种拮抗剂（XY018和GSK805）始终如一地抑制了HMGCS1，HMGCR，SQLE，MVK等关键胆固醇生物合成基因的表达。胰腺癌中，RORγ最近被确定为胰腺癌的重要参与者。因此，RORγ在肿瘤细胞以及肿瘤干细胞中的研究尚有很大的挖掘潜力[134]。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/酮新-9型（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，通过附着在LDL受体（LDLR）上来调节胆固醇代谢，并通过靶向受体进行溶酶体破坏来减少其循环。PCSK9可以增强肿瘤对免疫检查点治疗的反应，尽管通过其独立于其胆固醇调节功能的机制。越来PCSK9还参与其他LDLR家族成员的降解，即极低密度脂蛋白受体（VLDLR），脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）和载脂蛋白E受体2（ApoER2）。小鼠癌细胞中PCSK9基因的缺失以细胞毒性T细胞依赖性方式显着减弱或阻止了它们在小鼠中的生长。它还显着提高了抗程序性细胞死亡配体1（PD1）免疫检查点治疗的疗效[135]。PD-L1对癌细胞的过表达导致肿瘤浸润T细胞的凋亡或活性受损，导致免疫逃逸[136]。PCSK9除了在胆固醇代谢中的作用外，还参与多种生物过程，包括细胞周期，炎症和细胞凋亡[137, 138]。PCSK9可以通过物理关联促进MHC I在溶酶体中的重新定位和降解，从而破坏MHC I到细胞表面的回收[135]。PCSK9调节体内胆固醇水平的能力在于它能够通过将其重定向到溶酶体进行降解而不是通过细胞外和细胞内途径回收回表面来下调低密度脂蛋白受体（LDLR）的细胞表面水平[139]，从而降低胆固醇代谢。极低密度脂蛋白受体（VLDLR），载脂蛋白E受体2（ApoeER2）17低密度脂蛋白相关蛋白1（LRP-1）18， CD3619和 β 分泌酶 1 （BACE1）也受PCSK9的调控[140]。PCSK9已被证明是治疗高胆固醇血症的独特药物靶点，这些靶向PCSK9的治疗程序不仅能够显著降低LDL-C，而且还可以减少其他含有脂蛋白的促动脉粥样硬化原apoB[141]。有关治疗高胆固醇血症，单克隆抗体捕获循环PCSK9（即alirocumab和evolocumab）的疗效得到证实[142]。 越多研究证明PKCS9在许多癌症中，例如肝癌、肺癌、乳腺癌等中，作为治疗靶点治疗癌症，以及预后标志物[143-145]。具有抗肿瘤特性的中药——蒽根提取物（acRoots）通过随后降低LDL受体来增强PCSK9的表达，从而降低LM3细胞中的LDL摄取和增殖速率。根据这些数据，acRoots的抗肿瘤功效可归因于以依赖于PCSK9途径的方式干扰胆固醇代谢[146]。
Rho GTP酶通过激活包括mTOR和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）在内的促进生长的蛋白质[147]或通过直接参与肿瘤促进关键分子的膜运输参与肿瘤发生[148]。它们有助于EMT、血管生成、转移和对几种化疗药物的耐药性[149]。Rho GTPases的Ras亚家族是几种癌症中突变最失调的蛋白质类别之一[148]。失调包括GAP的丧失和生长因子受体或Ras效应子的激活突变，导致Ras相关信号传导增加或Ras基因本身突变[150]。这些Ras激活突变导致由包括Akt在内的几种下游信号蛋白介导的增殖和存活增加[151]。香叶基香叶基化的Rho蛋白介导突变p53的持续积累，这反过来又促进了甲羟戊酸途径，表明p53 /甲羟戊酸途径轴的自扩增动力学[152]。
3.2铁凋亡与癌细胞中脂质代谢的相互作用
铁凋亡是一种新的细胞死亡形式，铁凋亡是代谢失调的结果，其特征在于铁超负荷、脂质活性氧（ROS）积累和脂质过氧化。铁凋亡通过游离铁的螯合，多不饱和脂肪酸（PUFA）合成的抑制或ROS的清除来抑制。铁凋亡和脂质过氧化主要由三个平行系统控制：谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴，铁凋亡抑制蛋白1（FSP1）/泛醌（CoQ10）/NAD（P）H轴和GTP环水解酶1（GCH1）/四氢生物蝶呤（BH4）/磷脂轴[153, 154]。
半胱氨酸耗尽导致细胞内谷胱甘肽（还原）(GSH)池耗尽，特异性触发这种形式的细胞死亡[155]。此形式由铁依赖的脂质过氧化物积累引起，并被谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制[156]。GPX家族由哺乳动物中8个不同的成员组成。GPX1、GPX2、GPX3和GPX4是在其催化中心含有硒半胱氨酸(Sec)的硒蛋白，而GPX6仅在人类中是硒蛋白，而其他所有蛋白在其活性位点使用过氧化物半胱氨酸[157]。积累的脂质对细胞施加的代谢应激需要GPX4的持续表达，GPX4是铁质细胞死亡的负调节因子。谷胱甘肽依赖性脂质氢过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过将脂质氢过氧化物转化为无毒的脂质醇来防止铁凋亡GPX4过表达和敲低调节了12种铁凋亡诱导剂的致死性[153]。最新研究发现，铁凋亡相关基因有助于多形性胶质母细胞瘤[158]的免疫力、干性和检测预后，以及抑制铁凋亡可以治疗溃疡性结肠炎等[159]。另外，细胞长期暴露于27-羟基胆固醇（27HC），选择表现出细胞摄取和/或脂质生物合成增加的细胞。这些细胞表现出显着增加的致瘤和转移能力[66]，并且GPX4活性可防止铁凋亡并促进肿瘤细胞转移。
细胞通过转铁蛋白运输和铁蛋白的降解，增加不稳定铁而导致铁凋亡敏感性的[160]，这一方式是铁凋亡的关键方式。铁凋亡的敏感性还取决于酰基辅酶a合成酶长链家族成员4(ACSL4)，一种负责多不饱和脂肪酸(PUFAs)向酰基辅酶a的酯化的酶，是形成含PUFA的磷脂的重要步骤[161]。细胞对铁凋亡的敏感性可能受到GPX4、NRF2调节的抗氧化防御机制和细胞铁代谢改变的影响。
肿瘤抑制因子P53控制着铁凋亡的敏感性[162]。 p53在调节铁凋亡中的另一个潜在的关键功能可能是基于其被识别为甲戊酸途径的关键介质，在代谢应激条件下，p53介导ATP结合盒亚家族A成员1(ABCA1)的表达[107]。然后，ABCA1负责胆固醇从质膜反转位到内质网，导致固醇调节元件结合蛋白2(SREBP2)失活[163]。胆固醇的前体例如、鲨烯、泛素，这些也与铁凋亡的抑制有关。
除p53外，肿瘤抑制因子BRCA1相关蛋白1(BAP1)，BAP1是一种主要位于核位置的去泛素酶(DUB)，负责多梳抑制去泛素酶(PR-DUB)复合物的形成。其功能突变的缺失与几种人类癌症有关，包括间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌和透明细胞肾细胞癌[164]，最近的研究发现与铁凋亡有关。最近的研究表明，缺氧诱导因子(HIF)通路是铁凋亡脆弱性的关键驱动因素。DNA甲基化修饰淋巴特异性解旋酶(hells)通过抑制脯氨酸羟化酶结构域含蛋白2(PHD2；也称为EGLN1)和稳定HIF1α51，激活脂质代谢相关基因来抑制铁凋亡[165]。
铁凋亡细胞会释放信号，包括脂质介质，它将吸引抗原提呈细胞(APCs)和其他免疫细胞到铁凋亡细胞的位置，但是具体如何目前尚不清楚。潜在的信号是从铁凋亡细胞中释放的AA氧化产物，可能调节抗肿瘤免疫。LOXs除了作为酯化铁凋亡信号的作用外，还有助于铁凋亡癌细胞释放免疫调节信号，从而影响抗肿瘤免疫。铁凋亡细胞已被证明释放二十烷类如5-HETE、11-HETE和15-HETE应对诱导GPX4损耗，增加GPX4活动减少促炎脂质介质生产，抑制由NF-κB通路激活细胞刺激TNF或IL-1β的促炎特性。有关研究表明，诱导癌细胞中的铁凋亡与PTGS2的表达增加和PGE2的释放有关[166, 167]。PGE2是一个主要免疫抑制因子，PGE2的产生足以钝化传统的1型树突状细胞(cDC1)依赖的CD8+T细胞介导的免疫控制[168]。PGE2还直接抑制细胞毒性T细胞的作用，强调其作为一种主要的免疫抑制介质的作用，干扰抗癌免疫的多个方面[166]。
4.胆固醇代谢在肿瘤治疗中的最新进展4.1胆固醇代谢与肿瘤细胞的发生发展
脂质代谢的重编程是癌症的一个标志。胆固醇作为脂质的重要组成部分，被认为是癌细胞增殖和生存的必要条件[83]。机制上讲，胆固醇可以通过直接附着在G蛋白偶联受体上来打开与癌症相关的信号通路，例如Hedgehog（Hh）;这些受体，如平滑受体，和腺苷A2A受体，参与与细胞分化，增殖和癌症发展相关的过程[169]。
参与脂肪酸合成和胆固醇生物合成的许多酶的表达增加，例如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）9，脂肪酸合酶（FASN）1和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）103-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）， 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A （CoA）合酶 （HMGCS），已经在许多不同类型的癌症中观察到[90].
甲羟戊酸途径是细胞产生甾醇（如胆固醇和非甾醇异戊二烯类化合物）的途径。胆固醇是细胞膜的重要组成部分，是类固醇激素和维生素D的前体。异戊二烯类化合物用于合成重要的生物分子，如多洛酚，血红素A，泛醌和辅酶Q，以及将Ras和Rho等蛋白质锚定到细胞膜上进行信号转导的疏水链。因此，该途径与肿瘤发生的多个方面有关。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶(HMGCR)是MVA通路的一种限速酶，在结直肠癌组织中异常高表达[170]。MVA通路的速率限制酶HMGCR，即胆固醇生物合成途径，在结肠癌（CRC）中显著上调。另一方面，胆固醇的氧化衍生物，即氧甾醇，显示出显着的凋亡作用，从而反对癌细胞增殖[171, 172]。
另外，膳食胆固醇在癌症发展中的作用也是有争议的。许多病例对照研究表明，几种恶性肿瘤的风险与膳食胆固醇摄取之间存在正相关关系[83]。 然而，这些研究的结论性是有争议的，依赖于众所周知不可靠的饮食调查。
在Tetsuro Sohda的报告中，证实了在副肿瘤性高胆固醇血症患者的HCC中HMG-CoA还原酶的表达增加。[173] 在弥漫型和肠型胃癌中，肿瘤组织中羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶活性均显著高于正常黏膜[3]。与正常细胞相比，白血病细胞可以通过提高低密度脂蛋白受体活性或增加胆固醇合成来满足增加的胆固醇需求。
肿瘤干细胞(CSC)是在肿瘤发生过程中参与肿瘤起始、进展和转移的异常细胞系的一部分。在癌基因的诱导下，CSCs促进适应性代谢变化，以维持生长和合成代谢功能日益增长的能量需求。与干细胞类似，CSCs在维持自我更新，增殖和存活方面的代谢变化中表现出高可塑性[174]。
某项最新研究发现，在结肠癌细胞中，通过SQLE缺失，激活β-连环蛋白致癌通路和破坏p53/Rb肿瘤抑制通路，然后诱导EMT。胆固醇积累引起的SQLE减少消除了抑制异常细胞增殖和恶性转化的关键细胞检查点，激活β-连环蛋白致癌通路和通过抑制GSK3β抑制p53肿瘤抑制通路来刺激结直肠癌的进展和转移，从而加速结直肠癌的进展，并通过MCSCs的产生诱导转移扩散[175] 。MCSCs是肿瘤转移的关键驱动因素。在造血干细胞和祖细胞的一项最新研究中发现中， apoA-I结合蛋白2（AIBP2）调节DA的血管生成[176]。血浆胆固醇含量调节发育性，AIBP 增强了 HDL 接受胆固醇的能力，AIBP2介导的胆固醇外流激活SREBP2。并且AIBP 加速胆固醇流向HDL 或高胆固醇血症会激活 SREBP2，从而激活 Notch 通路以进行造血。该实验验证，SREBP2是Notch途径的关键调节因子。SREBP2调节的Notch1信号传导也协调了高胆固醇血症中的HSPC稳态[177]。这些发现可能与心血管疾病相关。
肠干细胞（ISCs）旺盛的自我更新特性需要足够的脂质和胆固醇供应[178]。过量的膳食胆固醇或细胞内胆固醇合成的增强会加速小鼠肿瘤的发生。ZMYND8(锌指MYND型含8)作为表观遗传解读器，识别修饰组蛋白，包括增强子中的H3K4me1标记以及H3K14ac和H4K16acZMYND8介导的MVA生物发生促进肠道干性和肿瘤发生[179]。ZMYND8/srebp2协调的增强子-启动子相互作用激活MVA通路，在ZMYND8缺失的细胞中，胆固醇生物发生途径降低，而增强的胆固醇合成促进了肠道肿瘤的发生。胆固醇合成的药理学抑制使Lpcat3缺陷类器官和小鼠中的隐窝过度增殖正常化。相反，增加细胞胆固醇含量刺激隐窝类器官生长，并通过SREBP-2表达提供过量的膳食胆固醇或驱动内源性胆固醇合成促进体内ISC增加[31]。YAP通过ZMYND8刺激胆固醇的生物发生，ZMYND8作为YAP的下游来感知环境或致癌的损伤[180]。
4.2胆固醇代谢在肿瘤临床治疗中的最新应用与进展
越来越多的实验证据表明，靶向胆固醇代谢可使癌细胞对其他抗肿瘤治疗方法敏感，是一种潜在的治疗方式。不仅可以单独应用，还可以联合治疗癌症。在这里，我们总结了靶向治疗以及联合治疗等用于肿瘤的化疗。
4.2.1靶向HMGCR用于肿瘤的治疗
HMG-CoA还原酶抑制剂，被广泛称为他汀类药物，长期以来被认为可以降低血清胆固醇水平，并在阻断动脉粥样硬化的进展，甚至逆转冠状动脉疾病中发挥重要作用。他汀类药物竞争性地抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶，这是控制HMG-CoA转化为甲戊酸的主要限速酶。HMG-CoA还原酶抑制剂通过阻止对细胞骨架组织重要的蛋白质的异戊二烯化而导致细胞圆化[181]。具体而言，他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶已被证明可以防止甲羟戊酸的合成，甲羟戊酸是非甾体异戊二烯类化合物的前体，甲戊二烯是小G蛋白（如Ras，Rho和Rac）的脂质附着分子。因此，他汀类药物可以抑制异戊二烯类化合物的合成，从而抑制小G蛋白的活化。此外，他汀类药物发挥促凋亡、细胞自噬、抗血管生成和免疫调节作用，可预防癌症生长。他汀类药物影响与肿瘤发生相关的信号通路，并调节肿瘤促进或肿瘤抑制效应物，包括p53[182]，Myc [183]，Akt，mTOR ，p38 [184]，血管内皮生长因子（VEGF），趋化因子和抗凋亡蛋白[185]。这些发现强调了甲羟戊酸途径与其他调节信号轴的趋同。
近几年，他汀类药物逐渐被证明对癌症患者有益[186]。他汀类药物具有多效性，即使在癌症领域也可能发挥作用。一些流行病学研究表明，血清胆固醇水平升高与某些癌症类型的风险之间存在正相关关系。越来越多的研究发现，他汀类药物可以抑制多种癌细胞类型的生长，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤和急性髓系白血病细胞[187]。
在TME中，他汀类药物通过靶向这些特殊的微环境来发挥抗肿瘤作用。他汀类药物诱导的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的潜在代谢调节，辛伐他汀导致头颈部肿瘤代谢表型的稳定修饰，糖酵解相关标志物的紊乱证明了这一点， MCT1和MCT4的表达以及他汀类药物的使用在设计个性化抗癌治疗中具有预测价值[188]。最近的一项研究表明，他汀类药物通过抑制肺癌细胞分泌CCL3以及间充质基质细胞分泌IL-6和CCL2来抑制肺癌细胞的存活，通过减少IL-6的产生来阻断间充质干细胞的活化，这表明他汀类药物作为靶向免疫TME的再利用药物的潜力[189]。辛伐他汀可以通过降低TME中的胆固醇来增强CD8 T细胞的抗肿瘤活性[57]。
改变胆固醇代谢被认为是肿瘤生长的危险因素和驱动因素，并且也与各种癌症的较差预后有关，包括乳腺癌，前列腺癌，脑癌和结直肠癌。一项具有几乎完全的总体死亡率结果和随访的结直肠癌患者的临床登记表明，他汀类药物的使用降低了结直肠癌死亡的风险[190] 。
最近的一项研究表明，辛伐他汀通过阻断自噬体的形成来抑制TMZ诱导的自噬通量，从而使胶质母细胞瘤细胞对TMZ诱导的细胞死亡敏感[191]。SPC-A-1细胞中自噬相关基因5（ATG5）或ATG7基因缺失后，氟伐他汀通过诱导肺腺癌细胞自噬来抑制骨转移[192, 193]。
总之，他汀类药物在调节自噬方面有望治疗癌症的候选者。然而，他汀类药物对自噬的调节作用需要进一步验证。
在Olöf Bjarnadottir等的研究中显示，与HMGCR表达中度或强度表达的患者相比，使用HMGCR表达或较弱的患者的他汀类药物BCM有降低的趋势。无论他汀类药物的使用如何，HMGCR表达与更具侵袭性的肿瘤特征显着相关，尽管没有观察到乳腺癌相关死亡率的显着关联[194]。
在Fan等的研究中，E3泛素连接酶HRD1（HMG-CoA还原酶降解蛋白1，别名滑膜素）被发现下调并作为乳腺癌中的肿瘤抑制因子，而HRD1在不同乳腺癌亚型中的确切表达谱仍然未知[195]。此靶点将来也许用来开发研究治疗侵袭性乳腺癌的靶点治疗。
靶向药物作用于肿瘤诱导，进展和转移所涉及的基本途径，基本上是癌症的所有标志。在新兴的途径中，胆固醇代谢途径是实现这一目的的有力候选者。类固醇生成急性调节相关脂质转移（START）蛋白是参与脂质转移的蛋白质家族，其中一些在细胞内非囊泡胆固醇运输中很重要[196] 。氟伐他汀可以有效抑制Renca细胞的体外肿瘤生长，侵袭，血管生成和转移，因此口服氟伐他汀可能是预防肾癌转移的新型，安全有效的药物[197]。氟伐他汀和洛伐他汀，显著减弱了EGF诱导的RhoA从细胞质到膜部分的易位，以及人胰腺癌细胞系的体外侵袭能力。
AMPK是参与胆固醇和脂肪酸合成的关键代谢酶的上游激酶，包括乙酰辅酶A羧化酶和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶[198]。他汀类药物激活AMPK作为细胞能量传感器，以诱导代谢稳态在应激条件下的存活，从而导致细胞凋亡诱导和癌细胞活力的抑制[199]。Okubo及其同事评估了伏立诺他联合氟伐他汀在肾癌细胞中的作用，并表明氟伐他汀激活AMPK作为mTOR抑制剂，在体外（人肾癌细胞ACHN，A498和小鼠肾癌Renca）和体内（Renca小鼠模型）中预防肿瘤保护[200]。FOXO3a蛋白（叉头盒O类亚家族的成员）是一种转录因子，可调节多种生理和病理途径，包括增殖，细胞周期进展，细胞存活，DNA损伤和凋亡。AMPK和MST1的FOXO3a磷酸化促进了其核易位，并由于靶基因的转录诱导而介导了多个细胞过程[201]。匹伐他汀导致AKT磷酸化减少，AMPK和FOXO3a磷酸化增加，以及SCC15细胞中的FOXO3a表达，尽管不是SCC4细胞。他汀类药物的抗肿瘤作用通过Akt抑制和AMPK激活发挥，通过p53上调细胞凋亡调节剂导致FOXO3a易位和凋亡诱导[202]。
靶向肠道胆固醇吸收是降低癌细胞水平的另一种方法。例如，FDA批准的药物Ezetimibe通过抑制肠道胆固醇吸收来减少临床前前列腺肿瘤的生长。[203]
他汀类药物通过甲羟戊酸途径与铁凋亡有关，这与GSH/GPX4和FSP1/CoQ10/NAD（P）H轴的调节密切相关。由甲羟戊酸途径产生的IPP是CoQ10的前体。IPP积极调节Sec-tRNA，Sec-tRNA在GPX4成熟期间起着关键的调节元件。使用他汀类药物阻断甲羟戊酸途径中的限速酶会损害GPX4的有效翻译，从而使细胞对铁凋亡敏感[204]。最近发现，辅酶Q10保护作用的机制是基于FSP1使用辅酶Q10作为底物阻碍脂质自氧化的能力，FSP1-CoQ10-NAD（P）H通路作为独立的平行系统存在，与GPX4和谷胱甘肽合作抑制磷脂过氧化和铁凋亡[205]。最近的一项研究表明，人类癌细胞系和类器官中的这种耐治疗性高间充质细胞状态，并表明它依赖于可药物化的脂质过氧化物酶途径，该途径可防止铁凋亡，铁凋亡是一种由有毒脂质过氧化物积聚引起的细胞死亡的非凋亡形式[206]。处于高间充质细胞状态的耐药癌细胞对GPX4抑制或他汀类药物治疗诱导的铁凋亡敏感。氟伐他汀治疗以时间和浓度依赖性的方式降低了GPX4的表达，并且通过与直接GPX4抑制剂RSL3联合使用可增强其效果。因此，在没有生物可利用的GPX4抑制剂的情况下，他汀类药物作为高度间充质和化疗耐药癌细胞中铁凋亡的治疗诱导的候选药物脱颖而出。
4.2.2靶向SREBP-2调节的甲羟戊酸盐代谢用于癌症治疗
甾醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2）是一种基本的螺旋环亮氨酸拉链转录因子，主要调节参与胆固醇生物合成和体内平衡的基因。在内质网ER中的胆固醇耗尽后，该前体被运输到高尔基体并切割成其活性成熟形式，然后易位到细胞核，通过与其启动子中的甾醇调节元件（SRE）结合来激活甲羟戊酸途径基因的转录。当ER胆固醇水平低于阈值时，SREBP-2成熟可以突然触发[207]。
SREBP-2与其靶基因启动子中的甾醇调节元件SREs）结合，并激活甲羟戊酸途径基因的转录，如HMG-CoA还原酶（HMGCR），甲羟戊酸激酶和其他关键酶。在胶质瘤中，青蒿琥酯最初开发为抗疟疾药物，有效抑制癌细胞生长和远处转移，并通过调节SREBP-2的核定位和HMGCR的表达进一步诱导细胞衰老[21]。
4.2.3靶向酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶-1（ACAT-1）酶抑制剂用于肿瘤治疗
胆固醇酯化是抑制胰腺癌增殖和转移的新靶点。在各种代谢途径中，脂质代谢被认为在癌细胞迁移，侵袭和转移中具有重要作用[208]。因此，阻断脂质从头合成途径抑制抗血管生成治疗戒断后的肿瘤再生和转移在癌症治疗中发挥着重要作用。在细胞内，多余的游离胆固醇被酯化并作为胆固醇酯（CE）储存在脂滴（LDs）中，脂滴由酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）介导[209]。
选择性化疗的策略，全身注射阿伐西明（avasimibe一种有效的ACAT-1抑制剂）纳米制剂，在人前列腺癌、胰腺癌、肺癌和结肠癌的细胞系中，阿伐西明显著降低了脂滴中的胆固醇酯储存，并升高了细胞内游离胆固醇水平，从而导致细胞凋亡和抑制增殖。[210] ACAT-1抑制剂有望作为癌症靶向治疗药物具有巨大价值。
双膦酸盐是另一种被广泛研究的MVA通路抑制剂，它可以抑制FDPS活性，并阻止IPP转化为FPP。在临床前研究中，双膦酸盐已被报道可以抑制各种肿瘤的存活。[211]
针对细胞内胆固醇的运输，伊曲康唑是研究最广泛的胆固醇转运抑制剂，它直接与NPC1的甾醇感应域结合并抑制其功能。
此外，SCP2在癌细胞中的强制表达促进肿瘤生长，SCP2的抑制抑制癌细胞的增殖。作为一种脂质转移蛋白，SCP2通过将胆固醇从细胞内位点（如脂滴）运输到膜细胞器（线粒体）和质膜，在细胞内胆固醇运动中起关键作用[212]。伊曲康唑还可以通过降低SCP2的水平来降低质膜上的胆固醇含量，破坏脂筏的稳定性。
他莫昔芬，最常用的选择性雌激素受体调节剂（SERM），用于治疗ERα阳性乳腺癌。除了治疗靶点外，SERMs还具有广泛影响细胞胆固醇代谢和处理的能力，主要是通过ER非依赖性机制。他莫昔芬在乳腺组织中作为ER拮抗剂，但在子宫内膜和骨骼等其他组织中作为部分激动剂。其对细胞增殖的影响已被研究为ER调节剂和胆固醇合成途径的抑制剂。例如，以1μM或更高剂量治疗BC MCF-7细胞被证明可以抑制细胞增殖并在G0/G1下阻止细胞周期[213]。SR-BI是一种膜蛋白，介导HDL-CE选择性地递送到肝脏，在逆转胆固醇转运的最后阶段进行胆固醇排泄，它是HDL代谢的关键决定因素。在HDL结合和胆固醇通量下，SR-BI可以启动多种信号通路，例如致癌激酶c-Src的激活，为此需要SR-BI与支架蛋白PDZK1的相互作用[214]。他莫昔芬或雷洛昔芬治疗喂养西式饮食的雄性小鼠增强了肝脏SR-BI蛋白表达，但对mRNA水平没有影响。这与血清HDL-胆固醇浓度降低和HDL-CE分解代谢加速有关[215]。 SR-BI还介导HDL诱导的c-Scr活化，随后PI3K / AKT和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，从而刺激癌细胞增殖，迁移，侵袭和保护癌细胞凋亡[216]。
4.2.4联合治疗
在CML的治疗中研究发现，长期使用伊马替尼会产生耐药性，使用伊马替尼抑制BCR-ABL或仅用阿法西明（avasimibe）抑制MAPK /胆固醇酯化是不够的，但联合治疗显着减慢了肿瘤生长。阿瓦斯迈和伊马替尼的组合通过靶向癌症特异性CE积累，MAPK和天然BCR-ABL信号传导，协同抑制BCR-ABL突变非突变依赖性伊马替尼CML增殖[217]。这种药物组合具有临床相关性，将相对无毒的代谢抑制剂与现有疗法相结合，以克服癌细胞的耐药性。
对于恩杂鲁胺耐药性，胆固醇能够参与肝内孕雄激素生物合成，赋予前列腺癌细胞对恩杂鲁胺的抗性。并且HMGCR的活性在恩杂鲁胺治疗时增加，这意味着合成了更多的胆固醇以支持细胞存活[218]。HMGCR的异常表达是恩杂鲁胺耐药机制之一。他汀可以抑制PC3细胞的增殖并诱导细胞凋亡。辛伐他汀单独使用并与恩杂鲁胺在体外和体内联合使用都抑制恩杂鲁胺耐药细胞的增殖。因此，联合用药以克服恩杂鲁胺在PCa中的耐药性[219]。
展望大量证据表明，胆固醇代谢在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭、转移等扮演着重要角色。胆固醇的合成、流出、储存和酯化调节胆固醇在细胞内的稳态，一旦失调可能会引起细胞癌变。各种生长因子，例如表皮生长因子，血小板生成因子，胰岛素诱导因子等，以及癌基因调控着胆固醇代谢通路。信号通路的异常刺激胆固醇代谢通路，产生过量胆固醇，促进癌细胞的生长、增殖、侵袭、转移。另外，肿瘤微环境的改变，免疫都会影响胆固醇的代谢。近几年胆固醇作为靶点治疗癌症越来越热门，基于这些，我们发现，胆固醇代谢途中的各种酶，信号通路，某些基因可作为临床治疗的靶点。目前相关治疗有针对HMGR、SREBP、ACAT的单独靶点，胆固醇合成过程中的前体作为靶点治疗，也有联合治疗。相信胆固醇代谢的作为靶点治疗的前景将会越来越好，其潜在靶点还有待探索。深入了解此代谢的其他调控，也有助于对肿瘤细胞的探索，帮助我们针对癌症找到越来越多治疗方法来攻克。
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